《柳叶刀-神经病学》最新重要综述：过去二十年阿尔茨海默病的研究进展
在过去二十年中，由于分子、细胞、动物和人类水平的知识进步，痴呆研究的前景发生了巨大变化。不仅限于阿尔茨海默病，还包括对其他可能导致痴呆的疾病的进步理解。在这个周年综述中，作者讨论了自20年前《柳叶刀神经病学》首次出版以来，在阿尔茨海默病研究中最重要的进展。
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阿尔兹海默特异性标志物的诞生
在21世纪之交，一些脑脊液生物标志物被认为是阿尔茨海默病的特异性标志物：淀粉样β42（Aβ42）和磷酸化tau，并在一些研究机构和临床中使用。自那时以来，还开发了一系列针对阿尔茨海默病（β-淀粉样斑块和tau缠结）具有特异性的PET配体。
2004年，匹兹堡化合物B首次成功地在人体内展示了β-淀粉样斑块标记的PET配体。大约十年后，人类第一个成功的tau PET配体T807（现在称为flortaucipir）被开发出来。现在可以检测到人体大脑中存在的中到高水平的β-淀粉样斑块和tau缠结病理。
阿尔茨海默病生物标记物开发出来后不久，就被纳入纵向观察队列研究。这可使研究人员能够研究不同的生物标记物如何随着时间的推移在数量和形态上相互关联，以及与临床症状的发生和进展的关系。这些发现极大地改变了对阿尔茨海默病自然病史的理解，并在时间模型中进行了总结。
淀粉样蛋白PET在新皮质tau PET信号出现之前变为异常。β-淀粉样变性似乎促进或易化了tau病的传播。神经退行性病变（通过MRI或FDG PET确定）和tau PET的时间和形态分布彼此密切相关，反过来又与症状的发病和表型表达密切相关。相反，淀粉样蛋白PET异常的发病时间及其形态分布与症状无密切关系。
Aβ的液体生物标记物（脑脊液和血浆中）在淀粉样蛋白PET异常之前的稍早时候出现异常。而液体磷酸化tau生物标记物在异常淀粉样蛋白PET发病后稍晚时候才发生异常。整个过程可以持续20年或更长时间。如图显示了生物标记物和认知障碍时间演变的更新模型。
图1：阿尔茨海默病动态生物标志物与认知的假设模型
不同的生物标记物不会同时变得异常，而是随着时间交错，成重叠的S形
血浆生物标记物是过去几年来阿尔茨海默病诊断中最重要的进展。血浆Aβ42/40与脑脊液Aβ42/40和淀粉样蛋白PET相关。血浆磷酸化tau（181、217和231）将临床定义的阿尔茨海默病患者与非阿尔茨海默神经退行性疾病患者区分开来，并与淀粉样蛋白PET和tau PET相关。
其他血浆生物标志物也已开发，例如，神经丝轻链，可能有助于预后和监测，但对阿尔茨海默病没有特异性。血浆生物标记物解决了某些情况下获取途径有限和成本高昂的基本问题。与PET和CSF生物标记物不同，血浆生物标记物没有侵袭性，因此预计具有变革性。
阿尔兹海默病诊断标准的制定
在2000年，阿尔茨海默病的诊断基于一名临床医生的印象，即存在进行性神经退行性疾病，但并不总是始于记忆障碍，最终发展到个人无法独立管理日常生活活动的程度。随着时间的推移，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）一词被用来描述老年人阿尔茨海默氏病的神经病理学和进行性痴呆，而这一术语的双重使用导致了极大的混淆。然而，随着阿尔茨海默病特异性PET和体液生物标记物的出现，包括生物标记物信息的诊断标准也得到了发展。
两个主要小组制定了这些标准和指南：国际工作组（IWG）和国家老龄研究所-阿尔茨海默病协会（NIA–AA）。两个小组都发布了几套指南。主要的概念差异在于，NIA–AA组通过生物学定义阿尔茨海默病，即在人体中，通过β-淀粉样斑块和tau缠结的生物标记物证据。这一观点的内在概念是，阿尔茨海默病包括一个连续体，从无症状个体的β-淀粉样蛋白和tau病理学的生物标志物证据开始，延伸到下游生物标志物事件（例如，神经元损伤和神经变性），并以可表现为各种表型变异的临床症状的出现而达到顶点（图1）。IWG的立场是，在症状和阿尔茨海默病生物标志物出现异常之前，个人不会患阿尔茨海默病。
除了制定评估阿尔茨海默病神经病理学变化的最新标准之外，神经病理学的一个主要发展是认识到老年痴呆症的多病因性质。在2000年，包括对阿尔茨海默病在内的普遍看法是单一实体模型，在这种模型中，患者通常被认为有一个单一的疾病过程负责症状。大规模的尸检研究揭示了一种截然不同的情况。
在人群水平上，几种不同的疾病通常是年龄相关认知能力下降的基础，这些疾病的任何组合都可能存在于个体中。除了阿尔茨海默病，最常见的疾病是血管性脑损伤和α-突触核蛋白和TDP43蛋白病。在老年人中，单一的疾病过程是例外，而不是规律，个人年龄越大，出现多种疾病的可能性越大。神经退行性疾病神经病理学的一个里程碑是发现了TDP43，它是额颞叶退行性谱系中的关键蛋白病之一，但在老龄大脑中也很常见，可能是老年人认知障碍的重要组成部分。
2000年以前发现了阿尔茨海默病罕见常染色体显性表现的淀粉样前体蛋白和早老蛋白突变，APOE4已被认为是散发性阿尔茨海默病的主要遗传风险。然而，在过去二十年中，GWAS研究发现了许多与临床定义的晚发性阿尔茨海默病风险增加相关的基因座，但与APOE4相比，这些基因座的影响范围较小，人群患病率较低，或两者兼而有之。这些研究指出了免疫反应、内吞作用、脂质代谢以及淀粉样β和tau以外的其他途径在阿尔茨海默病发病机制中的重要性。许多变体指出小胶质细胞的作用尤为重要。
阿尔兹海默研究的新模式
过去二十年来，出现了一种数据共享模式，集中收集、管理、匿名并向科学界提供来自研究志愿者的多模态数据。数据可以包括临床、心理测量、成像和流体生物标记、神经病理学和遗传学。这类资源的一个广泛使用的例子是始于2004年的阿尔茨海默病神经成像倡议。其他类似的数据共享倡议目前正在积极开展，为大规模观测研究提供了重要的公共资源。
21世纪初开始的疾病改良临床试验的出现与阿尔茨海默病特异性生物标记物的开发同样重要。阿尔茨海默病特异性生物标记物和疾病修饰试验的相互交织演变并非偶然，因为前者极大地促进了后者的发展。
最早的疾病改良试验涉及对β-淀粉样斑块的主动免疫，但由于一些参与者发展为脑膜脑炎，试验提前终止。免疫治疗的下一阶段涉及针对各种形式Aβ的被动免疫。几种不同的单克隆抗Aβ抗体方案的第2或第3阶段试验结果显示，PET淀粉样斑块负荷显著减少，在某些情况下甚至清除率低于检测限。
在不久的将来，一些大型关键的抗Aβ试验将报告结果（注册号：NCT02008357、NCT03444870、NCT003443973、NCT087455、NCT04437511、NCT05108922）。活性疾病改良试验包括症状性和临床前队列，涉及生物制剂或小分子。除了以淀粉样β为靶点的试验外，针对tau磷酸化、聚集和传播、炎症、神经保护和阿尔茨海默病途径的其他方面的试验正在进行中或处于计划阶段。
总 结
确定不同类别生物标记物（血浆、脑脊液和PET）在临床试验和临床实践中的最佳作用将继续是一个重要的研究领域。生物标记物用于识别非阿尔茨海默型痴呆的病理学，特别是α-突触核蛋白和TDP43蛋白病，也用于识别阿尔茨海默病途径中的过程，特别是神经炎症。需要更多的治疗方案和靶点。
许多研究人员认为，需要一种多管齐下的治疗方法。针对阿尔茨海默病途径中不同机制的联合治疗方法，以及针对经常同时发生的疾病的联合治疗，将对个体进行调整，并由生物标记物指导。可以设想一个良性循环，在这个循环中，开发新的生物标记物可以实现更有效和更具特异性的临床试验，而在试验中针对阿尔茨海默病和非阿尔茨海默型痴呆过程的不同方面的需要又促进了新的生物标记物的开发。
过去二十年阿尔茨海默病研究的里程碑
开发了特定的生物标记物 提高了对疾病自然历史的理解 制定了关于阿尔茨海默病定义和特征的诊断标准和建议 对老年痴呆症多病因性质的认识 遗传学的发现 开发了公开可用的大型多模态数据资源 疾病改良临床试验的前景
参考文献
Jack, Clifford R Jr. “Advances in Alzheimer's disease research over the past two decades.” The Lancet. Neurology vol. 21,10 (2022): 866-869. doi:10.1016/S1474-4422(22)00298-8
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）